Осложнения и побочные эффекты лечения сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

Владимир ОРЛОВ Сергей ГИЛЯРЕВСКИЙ

Кафедра клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования

В "конспекте врача" В.Буторова "Лечение сердечной недостаточности" говорится об ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (см. "МГ" № 101 от 18.12.98). Поскольку опыт применения их в широкой практике невелик, "МГ" обратилась к профессору В.Орлову и доктору медицинских наук С.Гиляревскому с просьбой рассказать более подробно нашим читателям об этой группе препаратов.

Сведения

Сердечная недостаточность, закономерно развивающаяся на определенном этапе течения большинства заболеваний сердца, является прогрессирующим процессом, сопровождающимся высокой летальностью: средняя продолжительность жизни после установления диагноза сердечной недостаточности составляет у женщин 3,17 года, а у мужчин - только 1,66 года.

Несмотря на прогресс медикаментозной терапии сердечной недостаточности, в настоящее время проблема лечения этого тяжелого состояния, к сожалению, далека от разрешения.

В настоящее время ключевую роль в лечении сердечной недостаточности занимают препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы и прежде всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Эти препараты при сердечной недостаточности применяются неоправданно редко и обычно в низких дозах. Кардиологи назначают ИАПФ больным с клинически явной сердечной недостаточностью в 80 проц. случаев, интернисты - в 60 проц. случаев, а врачи общей практики - только в 60 проц. случаев. Менее 50 проц. больных с сердечной недостаточностью, которым был назначен ИАПФ, продолжают принимать препарат. Анализ адекватности доз ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью, находящихся на стационарном лечении, показал, что достаточные дозы получали только 14 проц. больных.

Несмотря на существующие субъективные причины относительно редкого назначения ИАПФ больным с сердечной недостаточностью, существуют и объективные причины этого феномена. И прежде всего причины его во многом определяются достаточно высокой частотой побочных эффектов ИАПФ.

Побочные эффекты ИАПФ включают предсказуемые, вытекающие из механизма их действия, такие, как артериальная гипотония после приема первой дозы, ухудшение функции почек, задержка калия и кашель. К менее частым побочным эффектам ИАПФ относят кожную сыпь, ангионевротический отек, нарушения вкусовой чувствительности, гематологические эффекты и гепатотоксичность. Неспецифические побочные эффекты - головокружение, головная боль, гастроэнтерологические нарушения. Редкие побочные эффекты включают панкреатит, периферическую нейропатию, синдром обожженного языка и гинекомастию.

Гипотония после приема первой дозы

Снижение артериального давления (АД), наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, как, например, это имеет место у больных, получающих высокие дозы диуретиков. Выраженной гипотонии в большинстве случаев можно избежать при осторожном начале терапии, титровании дозы и наблюдении за больным.

Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение артериального давления после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов. Хотя известно, что больные с застойной сердечной недостаточностью имеют повышенный риск "эффекта первой дозы", развитие клинически значимой гипотонии, требующей прекращения терапии ИАПФ, отмечается менее чем у 10 проц. этих больных.

К факторам, способствующим развитию выраженной гипотонии, относятся дефицит натрия и гиповолемия, в частности на фоне приема диуретиков, рвоты или диареи. Исходное нарушение функции почек и стеноз почечных артерий также повышают риск развития гипотонии после приема первой дозы ИАПФ. Больным, имеющим один или несколько этих факторов риска, может потребоваться наблюдение в условиях стационара на начальном этапе терапии ИАПФ.

Риск развития гипотонии при приеме первой дозы и в начале терапии ИАПФ можно свести к минимуму, если придерживаться определенной тактики. Особенно важно добиться эуволемического состояния к моменту начала терапии, при необходимости корригируя дегидратацию. До начала терапии ИАПФ целесообразно определить уровень электролитов в плазме. Также могут потребоваться уменьшение дозы диуретиков и временный отказ от ограничения употребления поваренной соли или менее жесткое ограничение в раннем периоде лечения. Целесообразно использовать небольшую начальную дозу короткодействующего препарата (например, каптоприл в дозе 6,25 мг), а также рекомендовать пребывание в постели после приема начальной дозы. В последующем возможен переход на длительнодействующий препарат, который можно принимать один раз в день.

Нарушение функции почек

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев изменения функции почек, обусловленные действием ИАПФ, являются бессимптомными и обратимыми, проходящими после отмены препарата. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ. Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. Однако в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.

У больных с умеренно выраженной сердечной недостаточностью на фоне терапии ИАПФ уровень креатинина плазмы либо не изменяется, либо повышается незначительно. У больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса NYHA терапия ИАПФ приводит к небольшому, но достоверному снижению скорости гломерулярной фильтрации на 6 проц. и повышению почечного кровотока на 10 проц. У больных с выраженной сердечной недостаточностью IV функционального класса NYHA нарушения функции почек выражены в большей степени. Еще до начала терапии ИАПФ скорость гломерулярной фильтрации у них может быть уменьшена до 40 мл/мин, а на фоне терапии ИАПФ относительное снижение скорости гломерулярной фильтрации может быть более выражено, чем у больных с умеренной сердечной недостаточностью, приводя к повышению уровня креатинина плазмы в среднем на 10-15 проц. Установлено, что у 32 проц. больных с сердечной недостаточностью терапия ИАПФ вначале может приводить к достоверному повышению уровня креатинина плазмы. Однако в последующем функция почек обычно стабилизируется и дальнейшего повышения уровня креатинина не происходит. Приемлемым повышением уровня креатинина плазмы на фоне терапии ИАПФ считается повышение не более чем на 30 проц. от исходного.

Улучшение прогноза за счет терапии ИАПФ, как ни странно, в большей степени наблюдается у тех больных с застойной сердечной недостаточностью, у которых до начала терапии ИАПФ был более высокий уровень креатинина. Это объясняют более значимым вкладом активации ренин-ангиотензиновой системы в регуляцию гемодинамики. В связи с этим блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ у этих больных вызывает более выраженное снижение постнагрузки левого желудочка.

При наличии почечной недостаточности терапию каптоприлом следует начинать в уменьшенных дозах (1-6,25 мг в день) и проводить титрование дозы очень медленно, увеличивая ее на 1 мг в день каждую неделю или две недели. При исходном уровне креатинина в плазме выше 142 мкмоль/л терапию эналаприлом рекомендуют начинать с дозы 2,5 мг в день, увеличивая ее на 2,5 мг каждые 4 или более дней до максимальной дозы 40 мг в день.

К факторам, повышающим риск развития острого нарушения функции почек на фоне терапии ИАПФ, относят гипонатриемию и/или гиповолемию, а также наличие застойной сердечной недостаточности. Сопутствующая терапия диуретиками или нестероидными противовоспалительными препаратами также является предрасполагающим фактором к развитию нарушения функции почек, связанного с терапией ИАПФ. У больных с выраженной сердечной недостаточностью следует избегать одновременной терапии ИАПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами, а в случае необходимости такой комбинации целесообразно тщательное наблюдение за функцией почек.

У пожилых больных, у больных с исходно нарушенной функцией почек, сахарным диабетом, а также с исходной гипотонией имеется более высокий риск развития дисфункции почек на фоне терапии ИАПФ. Риск развития острой почечной недостаточности существенно повышен в тех случаях, когда почечная гломерулярная перфузия поддерживается преимущественно ренин-ангиотензиновой системой (например, при билатеральном стенозе почечных артерий или аортальном стенозе).

У больных с застойной сердечной недостаточностью и развитием нарушения функции почек до окончательного решения об отмене ИАПФ необходимо использовать несколько подходов. Если изменения в потреблении поваренной соли или диуретическая терапия не приводят к улучшению функции почек, можно попробовать уменьшить дозу ИАПФ. Если терапию ИАПФ все-таки приходится прекратить, то после стабилизации функции почек можно с осторожностью возобновить ее на фоне тщательного мониторинга функции почек.

Для снижения риска острой почечной недостаточности, обусловленной терапией ИАПФ, необходимо с помощью тщательного обследования, включая лабораторное, выявлять больных с высоким риском ее развития. Тактика, применяемая у больных с высоким риском развития почечной недостаточности, сходна с таковой у больных с высоким риском развития гипотонии после приема первой дозы.

Гиперкалиемия

В результате снижения секреции альдостерона все ингибиторы ИАПФ предсказуемо повышают экскрецию натрия и воды с мочой и уменьшают потери калия. Калийсберегающий эффект ИАПФ может оказывать положительное действие, способствуя предотвращению развития гипокалиемии у больных, получающих диуретики. Однако у некоторых больных, получающих одновременно ИАПФ и высокие дозы петлевых диуретиков, может потребоваться дополнительная терапия калийсберегающими препаратами или препаратами калия. Эта комбинация должна применяться на фоне тщательного мониторинга из-за опасности развития гиперкалиемии.

Развитие гиперкалиемии на фоне терапии ИАПФ может быть связано со снижением функции почек. Хотя все ингибиторы ИАПФ могут вызывать небольшое и клинически незначимое повышение концентрации калия в плазме, серьезная гиперкалиемия встречается редко. Выраженная гиперкалиемия может возникать в тех случаях, когда повышено поступление калия или уменьшена его экскреция.

Для уменьшения риска развития гиперкалиемии целесообразно до начала терапии ИАПФ исследовать функцию почек и уровень электролитов в плазме. При необходимости должна быть устранена гиповолемия. По возможности, в начале терапии ИАПФ препараты калия и калийсберегающие диуретики лучше временно отменить.

Комбинация ИАПФ с антагонистом альдостерона, которая часто бывает необходима при сердечной недостаточности для преодоления рефрактерности к терапии, таит в себе риск развития гиперкалиемии. Однако доказана эффективность и безопасность комбинация ИАПФ со спиронолактоном в суточной дозе 12,5-25 мг при условии тщательного мониторинга уровня калия плазмы.

Кашель

Частота развития кашля, обусловленного терапией ИАПФ, по данным литературы, колеблется от 0,7 до 25 проц., а по некоторым данным - до 44 проц.

В первых клинических исследованиях кашель вообще не расценивался как побочное действие терапии ИАПФ. Наблюдательные исследования, проводившиеся после выхода ИАПФ на фармацевтический рынок, установили, что кашель возникает с частотой 1-3 проц. В неконтролируемых ретроспективных исследованиях, проводившихся у стационарных больных, частота кашля при лечении ИАПФ составила от 6 до 15 проц., а в контролируемых исследованиях - 20 проц.

Хотя точный механизм обусловленного ИАПФ кашля неясен, наличие перекрестной реактивности между отдельными препаратами означает, что возникновение кашля каким-то образом связано с ингибированием ренин-ангиотензиновой системы. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить причину возникновения кашля на фоне терапии ИАПФ, в частности генетической предрасположенностью, увеличенной бронхиальной реактивностью, повышенным кашлевым рефлексом, подавлением разрушения медиатора воспаления брадикинина в легких, а также повышением концентрации других местных медиаторов воспаления, таких, как простагландины и субстанция Р.

Стойкий сухой кашель является наиболее частым побочным действием ИАПФ и может развиваться при назначении ИАПФ по различным показаниям. Хотя большинство авторов говорят о редкости отмены ИАПФ из-за развития кашля, некоторые указывают на то, что терапию ИАПФ прекращают половина больных, у которых развивается кашель.

Кашель, вызванный ИАПФ, возникает обычно в течение первого месяца от начала лечения, но может появляться и значительно позже. Данное побочное действие может возникать при любой дозе ИАПФ. Вызванный ИАПФ кашель наблюдается в два раза чаще у женщин по сравнению с мужчинами и в два раза чаще у некурящих по сравнению с курящими. Диагностическая трудность в идентификации кашля, обусловленного ИАПФ, связана с тем, что он чаще появляется ночью и иногда усиливается в горизонтальном положении. У больных с застойной сердечной недостаточностью эти явления иногда трудно отличить от пароксизмальной ночной одышки и ортопноэ, вызванного основным заболеванием. При возникновении кашля, обусловленного терапией ИАПФ, у больных могут возникать изменения голоса (охриплость и осиплость), а у некоторых появляется дискомфорт в горле.

Частота развития кашля, обусловленного ИАПФ, не увеличивается у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких или бронхиальной астмой. Однако на фоне терапии ИАПФ описаны случаи развития свистящего дыхания и одышки (обычно сопровождающиеся кашлем, ринитом, ангионевротическим отеком или кожными реакциями). После отмены ИАПФ кашель у большинства больных проходит в течение месяца. Если снижение дозы препарата не уменьшает кашель и он становится труднопереносимым, приходится ставить вопрос о прекращении терапии ИАПФ.

Кожные сыпи

Сыпь появляется у 1-5 проц. больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапулезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4 недель от начала терапии (наиболее часто в течение нескольких дней), часто сыпь бывает преходящей, сохраняющейся только в течение нескольких часов или дней. В связи с этим сыпь, связанная с приемом ИАПФ, не всегда требует его отмены.

Развитие сыпи, обусловленной ИАПФ, связывают с ингибирующим влиянием ИАПФ на кининазу II (фермент, идентичный АПФ). Ингибирование активности кининазы II приводит к потенцированию активности кининов в коже и развитию опосредуемых гистамином воспалительных реакций. Развития сыпей, в основе которых лежит этот механизм, можно ожидать при лечении всеми ИАПФ. Однако сообщения об отсутствии перекрестной реактивности между каптоприлом и эналаприлом говорит о существовании нескольких механизмов развития сыпи, обусловленной терапией ИАПФ. В связи с этим если сыпь появляется на фоне приема какого-либо ИАПФ, то можно использовать другой препарат ИАПФ.

Дисгевзия и синдром обожженного языка

ИАПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными: как потеря вкуса, появление металлического привкуса, сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут. составляет от 0,1 до 3 проц., а при дозах больше 150 мг/сут. увеличивается до 7,3 проц. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются и на фоне терапии эналаприлом, который не содержит сульфгидрильной группы. Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.

Нарушения вкуса, обусловленные терапией ИАПФ, часто являются обратимыми и проходят самостоятельно (во многих случаях они существуют только в течение 2-3 месяцев, несмотря на продолжение терапии). Тем не менее дисгевзия негативно влияет на качество жизни больных и может быть причиной прекращения терапии.

Синдром обожженного языка проявляется ощущениями жжения в языке, горле, губах и/или нёбе, которые сходны с таковыми при ожоге горячими напитками или острыми блюдами. Этот синдром является редким осложнением терапии ИАПФ и отличается от афтозного стоматита и язв языка, которые также являются осложнениями терапии ИАПФ. Развитие синдрома обожженного языка описано при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом, но, вероятно, он может появляться на фоне терапии всеми ИАПФ. Данное осложнение не связано с нарушениями вкусовой чувствительности, обусловленными ИАПФ, а механизм его развития не установлен.

Гематологические эффекты

ИАПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описано всего пять случаев развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг/сут.; причем в обоих случаях больные были пожилого возраста (64 и 79 лет).

Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляет 0,02 проц., а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивается до 7,2 проц. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7 проц. больных с аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ (эналаприла или каптоприла). Среди ИАПФ развитие нейтропении наиболее часто связывают с терапией каптоприлом, но эналаприл иногда также оказывает подобное действие.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность - редкое (описано 19 случаев гепатотоксичности, развившихся у 17 больных), но серьезное побочное действие терапии ИАПФ. Гепатотоксичность отмечена при лечении каптоприлом, эналаприлом и лизиноприлом. Перекрестное действие препаратов ИАПФ в отношении гепатотоксичности означает возможность ее развития на фоне терапии всеми препаратами ИАПФ.

Механизм развития гепатотоксичности на фоне терапии ИАПФ неясен. Предполагаемые механизмы гепатотоксичности состоят в воздействии сульфгидрильной группы и развитии реакций гиперчувствительности.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ встречается с частотой 0,1-0,2 проц. и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом. Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21 проц. больных он развивался в течение 24 ч от начала лечения, а у 20 проц. - через 6 месяцев и более. В среднем же развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 недели от начала терапии. Риск развития ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, не зависит от пола больного и дозы препарата.

Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ. Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией, и приводить к летальному исходу. Причем даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу в 122 был диагностирован ангионевротический отек и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ. Таким образом, среди всех случаев развития ангионевротического отека терапия ИАПФ в 8,2 проц. случаев оказалась его причиной.

Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск этого осложнения, и ИАПФ у них либо не должны назначаться совсем, либо назначаться с осторожностью.

Побочное действие на плод

ИАПФ противопоказаны во время беременности в связи с нежелательным побочным влиянием на плод. Каптоприл и эналаприл легко проникают через плаценту и приводят к возникновению одинаковых осложнений у плода и новорожденного. Точный механизм этих осложнений остается неясным. Возможным механизмом негативного влияния ИАПФ на плод является снижение плацентарного кровотока за счет усиления вазоконстрикторного действия на него брадикинина.

Исследования на животных показали, что ИАПФ не обладают тератогенным эффектом на ранних стадиях беременности во время фазы органообразования, но опасны на поздних стадиях беременности (во время периода развития плода). Эти эффекты могут быть обусловлены вызванной ИАПФ выраженной гипотонией у плода во время второго и третьего триместра беременности. Терапия ИАПФ во время беременности приводила к недостатку объема амниотической жидкости (олигогидрамнион), почечной недостаточности плода и новорожденного, смерти плода и новорожденного, к неонатальной анемии, гипоплазии легких.

Женщины репродуктивного возраста, получающие терапию ИАПФ, должны использовать эффективные контрацептивные средства. В случае если женщины детородного возраста принимают ИАПФ, то следует помнить о необходимости в случае беременности перевода больной на прием антигипертензивного препарата другого класса.

При наступлении незапланированной беременности у женщин, получающих ИАПФ, тактика зависит от срока беременности. Так, существуют данные о том, что экспозиция ИАПФ в ранние сроки беременности сопровождается небольшим риском негативного воздействия на плод, и в этих случаях прерывание беременности необязательно. Однако полная безопасность в отношении плода даже при приеме ИАПФ в первый триместр беременности не гарантируется. Во всех случаях необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Заключение

Несмотря на относительно большое число побочных эффектов, ИАПФ являются достаточно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. При тщательном титровании дозы и минимизации риска терапии серьезные побочные эффекты встречаются редко. При мониторинге больных, получающих терапию ИАПФ, необходимо своевременно распознавать побочные эффекты и пытаться нивелировать их. Хотя в настоящее время в клиническую практику уже введен альтернативный ИАПФ класс препаратов для лечения сердечной недостаточности - блокаторы рецепторов ангиотензина II, пока они недоступны для широкого применения из-за очень высокой стоимости. Так что проблема терапии ИАПФ продолжает оставаться одной из важных.